青黴素、嗎啡、紫杉醇、喜樹堿、青蒿素…古今中外，天然產物作為藥物使用從來不是一件稀罕的事情，但為何Montai能夠得到Flagship的支援，獲得行業內關注的目光？
“劑量與毒性”、“化合物的協同作用”，這些困擾天然藥物發展幾個世紀的難題，Montai提出了新的解題思路。
Montai首先將研究的天然化合物鎖定在“人用食源性分子”這一範疇，以確保化合物基本的低毒性和穩定代謝活性特點。接著，Montai搭建了全球首個人用分子生物活性圖譜，旨在找到人類食物、中草藥、膳食補充劑中已被發現的天然化合物與人體疾病之間的關係，直接解鎖天然化合物與疾病之間的連結，充分考慮多分子或大分子在人體代謝中的協同作用。
Montai希望圍繞安全性、代謝穩定性、疾病指向性等特點，拓開慢病藥物發展的創新思路。Flagship首席執行官兼合夥人、Montai首席執行官Margo Georgiadis表示：“人體是複雜的，但當我們從一個基本安全的分子結構出發，問題的可解決性也得到提高。”
諾華“當家花旦”：“1+1>2”的心衰藥
對於慢病藥物治療這一歷史悠久的問題，還有一種不算小眾的“解”：將兩種活性分子進行有機組合，已達到增效減毒的協同效果。諾華在此基礎上更進一步：將兩個已知分子結合成一個具有專利保護的新分子實體，通過共晶帶來的理化特性改變，進一步放大了兩個活性組分間的協同效果。
2015年，諾華心衰藥物Entresto（中文商品名：諾欣妥，sacubitril/valsartan）上市，上市之初就有分析文章稱，這將是諾華歷史上最好賣的藥。從今年二月份剛剛公佈的2022年財報來看，Entresto的確是諾華在全球市場中的“得力幹將”。
Entresto是一種雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），由已上市高血壓藥物纈沙坦和一種腦啡肽酶抑制劑sacubitril組成。纈沙坦是一種血管緊張素II受體拮抗劑，可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水，sacubitril可阻斷負責降血壓的2種多肽的作用機制。
區別于聯合用藥，兩種物質結合產生了新的藥物分子與協同作用模式，在增強心臟保護神經內分泌系統（NP系統，鈉尿肽系統）的同時，抑制RAAS系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統等，以減少心臟衰竭。
因持續的臨床需求，Entresto各個市場的銷售額都得到了強勁增長，2022年全球收入46.44億美元（+37%）。在美國，Entresto是首個獲批用於治療兩種主要類型慢性心衰的藥物，並且成為了HFrEF和大多數HFpEF患者的首選治療方案。在中國，Entresto治療HFrEF和高血壓適應症均被納入了醫保目錄。在日本，Entresto被用於慢性心衰和高血壓，目前處於快速放量階段。未來隨著Entresto適應症在各國的推廣，銷售額有望進一步提升。
牛頓被蘋果砸中，發現了地心引力，但蘋果不是在砸中牛頓時才第一次做自由落地運動，所以牛頓有“Good Eye” 和“Good Mind”。諾華將Diovan與sacubitril結合從而設計發明了Entresto，也正是憑藉著其對科學敏銳的“Good Eye 和Good Mind”。
而在中國，也有擁有“Good Eye和Good Mind”的企業，例如君聖泰醫藥。
小檗堿+熊去氧膽酸，竟然形成單晶？
君聖泰醫藥的獨特性在於，既同Montai一樣選擇以天然化合物為藥物開發的基礎，又實現了類似于諾華Entresto的通過將兩種分子結合形成新實體的形式增強協同效果，並據此開發出了臨床結果積極的慢病治療藥物。
相較於Entresto的共晶構型，君聖泰醫藥更進一步，將“小檗堿”與“熊去氧膽酸”兩種天然分子通過離子鍵結合，形成了全新的分子實體HTD1801。小檗堿又名黃連素，是傳統中藥黃柏、黃連中的主要起效成分，目前臨床批准用於治療各種胃腸道感染，同時其對於糖脂代謝的調節潛力也得到了廣泛的研究驗證；熊去氧膽酸是傳統中藥熊膽中的主要起效成分，其通過增加膽汁酸分泌、改變膽汁成分等在臨床上達到治療膽結石、脂肪肝、各型肝炎、膽囊炎等肝膽疾病的效果。兩項化合物均分別具有長久的人體藥用歷史，在療效、安全性及耐受性等方面已經獲得普遍認可。
HTD1801具有區別於鹽酸小檗堿、熊去氧膽酸的理化特性，且PK、PD均展現出明顯改善。基於創新分子表現出的多個差異化特點，美國FDA承認了HTD1801與原有兩個天然分子簡單聯用的區別。君聖泰醫藥目前也已經在中、美、歐洲、亞洲等全球主要國家和地區獲得了化合物的專利授權，並完成或正在進行11項全球臨床研究。
HTD1801：肝膽病通吃，T2DM和NAFLD“一步到位”
前期研究結果提示， HTD1801可以啟動肝臟的AMPK，能夠綜合性改善人體代謝。
HTD1801具有抗炎、抗氧化、降低纖維化、改善胰島抵抗、調節腸道菌群等多方面的作用機制，因而可發揮改善糖脂代謝、降低體重、降低肝脂、改善肝功等多重作用，為患者帶來綜合性治療獲益。
基於此，君聖泰醫藥將該化合物的適應症選擇面向了II型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、嚴重高甘油三酯血症（SHTG）、膽汁淤積性肝病（PSC/PBC等）、等慢性代謝性及消化系統疾病，並在全球展開了臨床研究。
在中國，II型糖尿病患者超過1億，其中超過55%患者伴隨NAFLD，患者人數超過6000萬，但目前市場上並沒有批准治療II型糖尿病合併NAFLD的藥物。因此，區別于現有多種II型糖尿病藥物，HTD1801面向的是伴隨NAFLD的2型糖尿病這一巨大臨床空白。針對該適應症的II期臨床試驗已經順利完成，在降糖、減重、降血脂、降肝脂、降纖維化相關生物指標方面的臨床表現積極，君聖泰醫藥預計在2023年啟動III期臨床試驗。
NASH是一個開發難度很高的賽道，但隨著藥物理解的加強，武田製藥、葛蘭素史克、諾和諾德、吉利德等大型藥企在持續發力，今年NASH領域也被期待出現首款上市藥物。難得的是，君聖泰醫藥的NASH管線也是跑在世界前列的梯隊，且已獲得FDA快速通道認證。目前HTD1801針對NASH的IIa臨床試驗已經在美國完成，並達到主要臨床終點和多個關鍵性的次要終點，安全性、耐受性良好，且已證明對目標患者具有綜合性治療獲益潛力。接下來的IIb期臨床試驗已經在全球多中心同步啟動，評估HTD1801對患有NASH合併T2DM或前驅型糖尿病的組織學改善程度。
在另一個全球無藥的疾病領域——原發性硬化性膽管炎（PSC），是一種由多灶性膽管狹窄導致的膽汁淤積、肝內外炎症和纖維化，並逐漸導致肝硬化和肝功能衰竭的慢性疾病，歐洲肝病學會明確認定，PSC是威脅人類生命健康，肝病領域最大未滿足臨床需求之一。HTD1801通過多重作用機制，對PSC表現出“腸-肝-膽”綜合治療效果，目前已獲得美國FDA的孤兒藥批准，且進入快速通道資質，其II期臨床試驗已經成功達到臨床終點。
圍繞HTD1801在代謝慢性疾病中表現出的有效作用機制，君聖泰醫藥還將適應症拓展至嚴重高甘油三酯血症（SHTG）。臨床前資料顯示出HTD1801有效的代謝指標降低效果，剛剛到達終點的I期臨床試驗結果也證明了其在SHTG強有力的開發價值。
天然分子協同作用與慢病機制“如出一轍”
君聖泰醫藥僅通過發現HTD1801一項創新分子，便已經開拓出多項面對代謝綜合征患者群體綜合性臨床需求的藥物管線。如果說這是一種“緣分”，那麼君聖泰醫藥與HTD1801的“緣”，應該起于其對患者臨床需求的高度關注，代謝和消化系統慢性疾病的機制相關聯，天然分子的協同作用正好契合慢病的治療。
他們通過利用天然藥物成分之間的協同作用發揮藥效，這種分子間的多機制聯用能夠實現對人體全身系統的調節，從而達到治療的效果。雖然在實際治療過程中，具體的藥效、藥代、毒性等問題是複雜且具有挑戰的，但通過“多機制聯用調節人體系統”的這一概念對慢性疾病治療來說是十分契合且值得嘗試的。
其最主要的原因在於，慢性疾病通常是由於體內代謝系統長期失衡導致協同紊亂。而找到能夠協同作用於受損系統的藥物，天然分子的多機制聯用或將是一把“金鑰匙”。
其實，全球範圍內已經有不少創新藥企看到了慢病的發病機制與中藥等天然分子多機制聯用的契合，積極探索及優化藥物的代謝和毒性，以實現綜合藥效和獲益。
“條條大路通羅馬，天然分子通慢病”
在Flagship對Montai的投資後，天然分子給慢病做藥又打開了“知識圖譜”這條新路。通過直接連結天然化合物與慢病之間的關係，雖然能夠降低對天然分子結構上的探索，但資料的有效積累也的確是一個耗費時間和算力的過程。
如諾華、君聖泰醫藥通過兩個分子構建形成一個新的分子並產生良好的臨床效果，是一件十分難得的事情，但這種全新的思路也的確值得堅持和持續探索。
不管怎樣，慢性疾病產生的巨大未滿足臨床需求始終需要新的思路去“破題”，技術手段可以多樣，但“天然分子的多機制聯用”的確值得期待。
參考文章：
《諾華2022年財報：Entresto近50億美元，奧法妥木單抗增長200%，減員4000人》
文章來源：胡琦玥 動脈網
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